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Cellule progenitrici epatiche e NASH

Ruolo delle cellule progenitrici epatiche nella progressione della steatoepatite non alcoolica (NASH)

Nei paesi industrializzati, il fegato grasso non relato ad assunzione di alcolici (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) stà diventando una delle principali cause di anormalità epatica sia tra gli adulti che tra i bambini. La prevalenza stimata nella popolazione generale è del 20% ma sale al 70% tra le persone sovrappeso. Malgrado la steatosi epatica sia solitamente benigna, circa il 15-20% dei pazienti con NAFLD possono presentare un quadro di steatoepatite non alcoolica (nonalcoholic steatohepatitis, NASH), una patologia che può progredire a cirrosi ed essere prodromo di sviluppo di epatocarcinoma. Ad oggi i meccanismi responsabili per lo sviluppo della NASH sono estremamente poco noti. La NASH e’ caratterizzata dalla presenza di cellule epatiche infarcite di grasso con danno epatocellulare e conseguente attivazione dei meccanismi di riparo e di fibrogenesi associati alla comparsa di un numero significativo di cellule progenitrici. Per questi motivi, la NASH rappresenta un modello utile per studiare l’origine e la biologia delle cellule progenitrici e il loro ruolo nei meccanismi di rigenerazione. In studi preliminari condotti in un modello murino di NASH (il topo trattato con la dieta MCD) abbiamo visto che la comparsa di cellule progenitrici correla strettamente con il decorso dell’infiammazione e della fibrosi. Inoltre abbiamo visto che gli epatociti che si trovano a contatto con le cellule progenitrici proliferanti presentano caratteristiche simili a cellule progenitrici loro stesse. Per questi motivi, la nostra ipotesi e’ che le cellule progenitrici nella NASH derivino da un processo di transdifferenziamento dell’epatocita maturo mediato dall’attivazione di vie del segnale normalmente coinvolte nelle fasi dello sviluppo embrionale del fegato, quali Notch, Hippo, Edgehog e Wnt. Per dimostrare la nostra ipotesi utilizzeremo dei modelli genetici di cell tracing in-vivo ed esperimenti in vitro con inibitori specifici per le varie vie del segale. Questi studi ci permetteranno di chiarire i meccanismi responsabili per lo sviluppo della NASH  e piu’ in generale il ruolo delle cellule progenitrici nel meccanismo di riparo del danno e nella generazione della fibrosi.

Grants attualmente in corso:

Istituzione: Fondazione Cariplo

Titolo: Interactions between resident and infiltrating liver cells as a driving force to the progression of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)

Durata progetto: 07/01/2012-6/30/2014

 

Istituzione: NIH/NIDDK RO1 DK079005-07

Titolo: Epithelial Angiogenic Signaling in Biliary Pathophysiology and in Polycystic Diseases of the Liver

Durata progetto: 09/18/2013-6/30/2018

 

Pubblicazioni:

  • Fabris L, Cadamuro M, Guido M, Spirli C, Fiorotto R, Colledan M, Giuliano T, Alberti D, Sonzogni A., Okolicsanyi L., Strazzabosco M. (2007). Analysis of Liver Repair Mechanisms in Alagille Syndrome and Biliary Atresia Reveals a Role for Notch Signaling. Am J Pathol 171(2):641-53.
  • Fiorotto R, Raizner A, Morell CM, Torsello B, Scirpo R, Fabris L, Spirli C, Strazzabosco M. (2013). Notch signaling regulates tubular morphogenesis during repair from biliary damage in mice. Journal of Hepatology. 59(1):124-30.
  • Morell CM, Fiorotto R, Fabris L, Strazzabosco M. 2013. Notch signaling beyond liver development: Emerging concepts in liver repair and oncogenesis. Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology. 37 (5):447-54.
  • Morell CM, Strazzabosco M. 2014. Notch signaling and new therapeutic options in liver disease. J Hepatology. 60 (4):885-90.

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