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Il Notch Signaling nella Rigenerazione Epatica

RUOLO DEL NOTCH SIGNALING NELLA RIGENERAZIONE E RIPARAZIONE DEL FEGATO

Lo scopo di questo studio e’ quello di capire i meccanismi generali della riparazione e della rigenerazione epiteliale. Il fegato rappresenta un ottimo modello per questo studio per la sua capacita’ di rigenerare e per il forte impatto che le malattie epatiche croniche hanno sulla sanita’. Le malattie croniche epatiche sono il risultato di un danno progressivo alle cellule epatiche e dei meccanismi di rigenerazione/riparazione che ne conseguono.

La conoscenza dei meccanismi di ripararazione epatica nelle patologie epatiche croniche ci dara’ delle informazioni utili per traslare le capacita’ rigenerative del fegato in applicazioni cliniche in grado di preservare la funzionalita’ dell’organo e prolungare la sopravvivenza dei pazienti. I meccanismi che regolano la riparazione epatica non sono ancora ben noti, tuttavia sembrano essere una ricapitolazione dell’ ontogenesi epatica. Il signaling del Notch e’ un meccanismo conservato nel corso dell’evoluzione e coinvolto nella determinazione del destino cellulare durante lo sviluppo di molti organi. Dati nostri precedenti mostrano che in pazienti con Sindrome di Alagille (AGS), una colangiopatia congenita causata da mutazioni del Notch signaling, la cosiddetta reazione duttulare, considerata il marchio della riparazione epatica, risulta incompleta e porta ad una accumulo di cellule intermedie epatobiliari che non esprimono fattori di trascrizione tipici dei colangiociti. La nostra ipotesi e’ che il Notch giochi un importante ruolo nella riparazione/rigenerazione epatica durante la vita adulta. Il ruolo di Notch fino ad oggi e’ stato studiato soprattutto nel corso dello sviluppo mentre poco e’ noto sul suo ruolo nella fisiologia dell’organo adulto. In questo progetto, utilizzeremo linee cellulari di topo, topi con Notch mutati ed inibitori del sistema Notch per dimostrare il coinvolgimento di Notch nella riparazione epatica e nel meccanismo di formazione dei dotti biliari. Questi studi, aumenteranno le nostre conoscenze sulla patogenesi dell’AGS e permetteranno di traslare queste informazioni per il trattamento di altre colangiopatie.

 

Grants attualmente in corso:

Istituzione: NIH/NIDDK RO1 DK079005-07

Titolo: Epithelial Angiogenic Signaling in Biliary Pathophysiology and in Polycystic Diseases of the Liver

Durata progetto: 09/18/2013-6/30/2018

 

Pubblicazioni:

  • Fabris L, Cadamuro M, Guido M, Spirli C, Fiorotto R, Colledan M, Giuliano T, Alberti D, Sonzogni A., Okolicsanyi L., Strazzabosco M. (2007). Analysis of Liver Repair Mechanisms in Alagille Syndrome and Biliary Atresia Reveals a Role for Notch Signaling. Am J Pathol 171(2):641-53.
  • Fiorotto R, Raizner A, Morell CM, Torsello B, Scirpo R, Fabris L, Spirli C, Strazzabosco M. (2013). Notch signaling regulates tubular morphogenesis during repair from biliary damage in mice. Journal of Hepatology. 59(1):124-30.
  • Morell CM, Fiorotto R, Fabris L, Strazzabosco M. 2013. Notch signaling beyond liver development: Emerging concepts in liver repair and oncogenesis. Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology. 37 (5):447-54.
  • Morell CM, Strazzabosco M. 2014. Notch signaling and new therapeutic options in liver disease. J Hepatology. 60 (4):885-90.

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