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Progressione tumorale del Colangiocarcinoma

MECCANISMI MOLECOLARI DELLA PROGRESSIONE TUMORALE DEL COLANGIOCARCINOMA

 


 

Il colangiocarcinoma (CCA) è un tumore aggressivo, la cui incidenza è in aumento. Il CCA è caratterizzato da una forte reazione desmoplasica, da una forte invasività e da una prognosi estremamente infausta. Il trattamento chirurgico è il più utlizzato, ma i risultati sono scarsi perché la maggior parte dei CCA, al momento della diagnosi, presenta già metastasi ai linfonodi locali. Questo problema impedisce solitamente il trapianto del fegato, anche se alcuni studi clinici retrospettivi hanno dimostrato come, in pazienti che non presentano metastasi linfonodali, i risultati del trapianto siano eccellenti. La mancanza di terapie efficaci riflette le incertezze riguardanti i meccanismi molecolari che governano la progressione del tumore nel CCA. Un concetto emergente è quello che la transizione epitelio-mesenchimale (EMT), un processo attraverso il quale le cellule epiteliali polarizzate si convertono ad un fenotipo simil-mesenchimale con capacità motili, giochi un ruolo centrale nella progressione del cancro e delle metastasi.

L’aquisizione di queste proprietà mesenchimali è associata all’espressione di un certo numero di marcatori fenotipici. Fra questi, l’espressione di S100A4, un membro della famiglia delle proteine che legano il calcio, sembra essere associata con invasività in un certo numero di tumori umani. Le vie del segnale che ne regolano l’espressione ed i suoi meccanismi cellulari rimangono tuttavia in gran parte inesplorati. I nostri dati preliminari dimostrano come l’espressione nucleare di S100A4 correli con una prognosi infausta del CCA e come le cellule S100A4-positive presentino una superiore capacità metastatizzante in un modello di iniezione intrasplenica di cellule tumorali umane in topi nudi. Sulla base di queste osservazioni preliminari, ci proponiamo di studiare i meccanismi attraverso i quali S100A4 promuova un fenotipo invasivo nelle cellule di carcinoma, utilizzando come modello il CCA. Tali meccanismi verranno studiati analizzando gli effetti della modulazione genetica e chimica dell’espressione S100A4 sulla progressione del CCA, studiando le vie di segnale implicate nella regolazione dell’espressione S100A4 e studiando l’effetto di ipossia sull’espressione S100A4 e gli effetti di S100A4 sulla neoangiogenesi e sulla linfoangiogenesi. Questi studi miglioreranno la nostra comprensione del ruolo di S100A4 nell’invasività tumorale, dei meccanismi molecolari che regolano l’espressione e le interazioni di S100A4 con i processi biologici della cascata metastatica. Questi studi aprirebbero la strada ad indagini successive riguardanti la modulazione dell’espressione S100A4 come strategia terapeutica. La possibilità da interferire con l’espressione S100A4 ad una fase precoce di sviluppo tumorale potrebbe aprire nuovi scenari terapeutici improntati sull’ interferenza dell’invasione tumorale. Inoltre l’espressione S100A4 potrebbe rappresentare un biomarker di aggressività del tumore e aiutare nella decisione della terapia

 

Pubblicazioni

  • Cadamuro M, Spagnuolo G, Sambado L, Indraccolo S, Nardo G, Rosato A, Brivio S, Gaslini C, Stecca T, Massani M, Furlanetto A, Novelli E, Spirli C, Fabris L, Strazzabosco M. Low dose paclitaxel reduces S100A4 nuclear import to inhibit invasion and hematogenous metastasis of cholangiocarcinoma. Cancer Res. 2016;76:4775-84.
  • Fabris L, Cadamuro M, Moserle L, Dziura J, Cong X, Sambado L, Nardo G, Sonzogni A, Colledan M, Furlanetto A, Bassi N, Massani M, Cillo U, Mescoli C, Indraccolo S, Rugge M, Okolicsanyi L, Strazzabosco M. Nuclear expression of S100A4 calcium binding protein increases cholangiocarcinoma invasiveness and metastasization. Hepatology 2011; 54:890-899.
  • Brivio S, Cadamuro M, Fabris L, Strazzabosco M. Epithelial-to-Mesenchymal Transition and Cancer Invasiveness: What Can We Learn from Cholangiocarcinoma? JCM. 2015;4:2028–2041.