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Interazioni Epitelio-Mesenchimali nel Colangiocarcinoma

INTERAZIONI EPITELIO-MESENCHIMALI NELLA PATOGENESI DEL COLANGIOCARCINOMA

Il colangiocarcinoma (CCA) è il secondo tumore epatico come frequenza, ma è una delle neoplasie umane più aggressive, con una sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi inferiore al 5%. I trattamenti curativi per il CCA sono pochi e scarsamente efficaci a causa della rapida meta statizzazione del tumore che si attua principalmente attraverso i vasi linfatici. I meccanismi che regolano l’aggressività del CCA sono ad oggi in gran parte sconosciuti e poco studiati. Il CCA è caratterizzato da un denso stroma (o stroma tumorale reattivo, TRS) che circonda strettamente le cellule tumorali. Il TRS è composto da diversi tipi cellulari tra cui i fibroblasti cancro-associati (CAF), i macrofagi associati al tumore (TAM) e strutture vascolari sanguigne e linfatiche. I CAF sono molto importanti per la biologia del tumore in quanto scambiano un gran numero di segnali con le cellule tumorali. Abbiamo dimostrato come le cellule neoplastiche del CCA secernano fattori di crescita come il PDGF-D e LIF. Abbiamo quindi ipotizzato che il PDGF-D sia responsabile non solo del reclutamento dei CAF attorno alle cellule di CCA, ma che esso, stimolando i CAF stessi, governi i meccanismi di mesta statizzazione ed invasività di tale neoplasia, regolando la secrezione da parte dei CAF di fattori di crescita linfangiogenetici come il VEGF-C. Inoltre abbiamo ipotizzato che il TRS generi un microambiente in grado di stimolare la chemoriesistenza delle cellule tumorali, in quanto il LIF, attraverso una via autocrina (cellule tumorali) e paracrina (CAF e TAM), è in grado di stimolare l’aumento di espressione di proteine anti-apoptotiche, come Mcl-1, in cellule tumorali, rendendole particolarmente resistenti all’effetto dei farmaci chemioterapici attualmente in uso, come cis-platino e gemcitabina.

 

Grants attualmente in corso:

Istituzione: Università degli Studi di Milano-Bicocca, Fondo di Ateneo Quota Competitiva

Titolo: Platelet derived growth factor-D stimulates the invasive properties of cholangiocarcinoma modulating tumor-stroma interactions

Durata progetto: 12/01/2015-30/11/2017

 

Pubblicazioni

  • Cadamuro M, Nardo G, Indraccolo I, Dall’Olmo L, Sambado L, Moserle L, Franceschet I, Morton S, Colledan M, Massani M, Stecca T, Bassi N, Spirli C, Fiorotto R, Fabris L, Strazzabosco M. Platelet-Derived Growth Factor-D and Small Rho GTPases regulate Recruitment of Cancer-Associated Fibroblasts In Cholangiocarcinoma. Hepatology 2013; 58: 1042-1053.
  • Cadamuro M, Morton SD, Strazzabosco M, Fabris L. Unveiling the Role of Tumor Reactive Stroma in Cholangiocarcinoma: an Opportunity for New Therapeutic Strategies. Transl Gastrointest Cancer 2013; 2: 130-144.
  • Massani M, Stecca T, Fabris L, Caratozzolo E, Ruffolo C, Furlanetto A, Morton S, Cadamuro M, Strazzabosco M, Bassi N. Isolation and characterization of biliary epithelial and stromal cells from resected human cholangiocarcinoma: a novel in vitro model to study tumor-stroma interactions. Oncol Rep. 2013;30:1143-1148.
  • Morton SD, Cadamuro M, Brivio S, Stecca T, Vismara M, Massani M, Bassi N, Joplin RE, Floreani A, Strazzabosco M, Fabris L. Leukaemia Inhibitory Factor Protects Cholangiocarcinoma Cells from Drug-Induced Cytotoxicity via a PI3K-dependent Mcl-1 Activation. Oncotarget 2015;22;6:26052-26064.
  • Brivio S, Cadamuro M, Fabris L, Strazzabosco M. Epithelial-to-Mesenchymal Transition and Cancer Invasiveness: What Can We Learn from Cholangiocarcinoma? JCM. 2015;4:2028–2041.