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Fibrosi cistica

Differenziamento di cellule biliari umane con CFTR mutato da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) come modello per studiare il ruolo dell’immunita’ innata nella malattia epatica associate a fibrosis cistica.

 


 

La Fibrosi Cistica (FC) e’ una grave e comune malattia genetica, causata da mutazioni del CFTR, una proteina che regola la secrezione di fluidi in molti organi. Una grave complicanza è la malattia epatica, le cui cause patogenetiche non sono ancora note e una cura non e’ ancora disponibile. Utilizzando un modello murino di FC, abbiamo in precedenza dimostrato che la mancanza di CFTR nell’epitelio biliare ha un profondo impatto sui meccanismi dell’immunita’ innata (recettori Toll-like, TLR) che in condizioni normali, proteggono il sistema biliare dalle infezioni. In particolare abbiamo visto che vi e’ una iperattivazione del TLR4 dovuta ad una alterata attività della proteina tirosina chinasi Src. La nostra ipotesi è che il CFTR regola il sistema dei TLRs e che il controllo di tali meccanismi potrebbe avere un utilizzo terapeutico. Tuttavia per traslare le nostre conoscenze ad applicazioni cliniche abbiamo bisogno di un modello sperimentale che si avvicini al modello umano del paziente.

Lo scopo dei nostri studi e’ quello di utilizzare la nuova tecnologia delle cellule staminali umane indotte (iPSC) per ottenere cellule epatiche biliari da pazienti con fibrosi cistica e poter testare terapie farmacologiche mirate. Le iPSC vengono ottenute da una piccola biopsia cutanea o dal sangue del paziente e una volta indotte si possono replicare indefinitamente mantenendo le stesse caratteristiche genetice del donatore. Le iPSC rappresentano quindi un sistema tecnologicamente avanzato per riprodurre in vitro la malattia e testare nuove terapie. In una prima fase dello studio procederemo al differenziamento delle iPSC in cellule biliari. In seguito valuteremo l’impatto di differenti mutazioni del CFTR sui meccanismi dell’immunita’ innata e sull’attivita’ della proteina chinasi Src e infine testeremo l’effetto terapeutico mediato dalla perturbazione di meccanismi coinvolti nelle risposte innate dell’epitelio.

I nostri studi ci permetteranno di ampliare le conoscenze attuali sui meccanismi di regolazione dell’immunita’ innata nelle cellule biliari e di generare nuove strategie terapeutiche per la malattia epatica nei pazienti con FC che potranno essere successivamente estesi anche ad altri organi affetti da FC.

 

Grants attualmente in corso:

Istituzione: NIH/NIDDK RO1 DK096096-02

Titolo: CFTR modulates innate immune responses in the biliary epithelium. Role in the pathogenesis and treatment of Cystic Fibrosis Liver Disease.

Durata progetto: 05/01/2013-3/31/2018

 

Istituzione: NIH/NIDDK Silvio O. Conte Digestive Disease Research Core Center

Titolo: CFTR-defective biliary cells from human induced pluripotent-stem cells (iPSC) as a model to study the role of innate immunity in cystic fibrosis liver disease (CFLD).

Durata progetto: 09/01/15-08/31/16

 

Pubblicazioni

  •  Fiorotto R, Scirpo R, Trauner M, Fabris L, Hoque R, Spirli C, Strazzabosco M. (2011). Loss of CFTR affects biliary epithelium innate immunity and causes a TLR4-NF-kB-mediated inflammatory response in mice. Gastroenterology 141(4):1498-508.
  • Fouassier L, Fiorotto R. Ezrin finds its grove in cholangiocytes. (2015). Hepatology 61(5):1467-70.
  • Scirpo R, Fiorotto R, Villani A, Fabris L,Strazzabosco M. (2015). Stimulation of nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor-γ limits NF-κB-dependent inflammation in mouse cystic fibrosis biliary epithelium. Hepatology Nov;62(5):1551-62.

 

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