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Fattori Angiogenici e Patologie Epatiche Cistiche

RUOLO DEI FATTORI ANGIOGENICI NELLE PATOLOGIE CISTICHE DEL FEGATO

 

Le malattie dell’albero biliare intraepatico, le “colangiopatie”, comprendono patologie croniche e debilitanti del fegato che colpiscono la popolazione pediatrica e adulta. Le malattie del fegato policistico, un gruppo di colangiopatie genetiche, sono caratterizzate da dilatazione progressiva delle cisti dell’epitelio biliare, le cui complicazioni richiedono il trapianto del fegato.

La patologia dominante del rene policistico dell’adulto (ADPKD) e’ causata da mutazioni del geni che codificano per proteine del cilio, le policistine. Le policistine agiscono funzionalmente come dei meccanocettori, ma sono anche coinvolte nella differenziazione cellulare e nella morfogenesi dell’epitelio. Nostri studi recenti mostrano che i fattori di crescita angiogenetici, in particolare VEGF e Angiopoietina-1, sono iperespressi nelle cellule biliari epiteliali (colangiociti) di ADPKD e possono giocare un ruolo nella patogenesi della malattia epatica. A partire da queste osservazioni l’ipotesi di questo progetto è che i segnali angiogenetici autocrini e paracrini prodotti dall’epitelio biliare siano i responsabili chiave della crescita delle cisti epatiche e della progressione della malattia nell’ADPKD. Inoltre, recenti evidenze suggeriscono che le policistine in particolare la policistina 2 possano avere un ruolo anche in altre patologie biliari.
Questi studi ci permetteranno di capire i meccanismi di base responsabili della patogenesi della malattia del fegato policistico e di disegnare delle strategie farmacologiche utili come terapia della malattia. I risultati avranno anche una rilevanza piu’ generale per meglio comprendere i meccanismi fondamentali che regolano l’angiogenesi nelle malattie epatiche

 

Grants attualmente in corso:

Istituzione: NIH/NIDDK RO1DK079005

Titolo: Epithelial Angiogenic Signaling in Biliary Pathophysiology and in Polycystic Diseases of the liver

 

Pubblicazioni

  • Spirli C, Okolicsanyi S, Fiorotto R, Fabris L, Cadamuro M, Lecchi S, Tian X, Somlo S, Strazzabosco M. 2010. ERK1/2-Dependent Vascular Endothelial Growth Factor Signaling Sustains Cyst Growth in Polycystin-2 Defective Mice. Gastroenterology 138:360-371
  • Spirli C, Okolicsanyi S, Fiorotto R, Fabris L, Cadamuro M, Lecchi S, Tian X, Somlo S, Strazzabosco M. 2010. Mammalian Target Of Rapamycin Regulates Vascular Endothelial Growth Factor-Dependent Liver Cysts Growth In Polycystin-2 Defective Mic Hepatology 51:1778-88
  • Strazzabosco M, Somlo S. Polycystic liver diseases: congenital disorders of cholangiocyte signaling. Gastroenterology. 2011;140:1855-1859
  • Spirli C, Locatelli L, Fiorotto R, Morell CM, Fabris L, Pozzan T, Strazzabosco M. Altered Store Operated Calcium Entry Increases cAMP Production and ERK1/2 Phosphorylation in Policystin-2 Defective Cholangiocytes. Hepatology; 55:856-68.
  • Spirli C, Morell CM, Locatelli L, Okolicsanyi S, Ferrero C, Kim AK, Fabris L, Fiorotto R, Strazzabosco M. (2012). Cyclic AMP/PKA-dependent paradoxical activation of Raf/MEK/ERK signaling in polycystin-2 defective mice treated with Sorafenib. Hepatology 56:2363-74
  • Spirli C, Locatelli L, Morell CM, Fiorotto R, Morton DS, Cadamuro M, Fabris L, Strazzabosco M.2013. PKA dependent p-Ser-675β-catenin, a novel signaling defect in a mouse model of Congenital Hepatic Fibrosis. Hepatology 58:1713-23
  • Spirli C, Villani A, Mariotti V, Fabris L, Fiorotto R, Strazzabosco M. 2016. Post-Translational Regulation of Polycystin 2 Protein Expression as a Novel Mechanism of Cholangiocyte Reaction and Repair from Biliary Damage. Hepatology 62:1828-39